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浙江大學轉化醫學研究院呂志民團隊合作研究揭秘膠質瘤母細胞免疫逃逸新機制

发布日期:2020年08月29日 10:45 来源:醫學院
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膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是一類常見的原發性惡性腦腫瘤。由于這類腫瘤惡性程度極高,所以絕大部分的患者預後極差:GBM患者經過手術放化療等治療手段後,其生存中位數僅爲14個月左右,五年的生存率仍不到5%,因此GBM是當今腫瘤治療中的重大挑戰之一。隨著腫瘤免疫治療技術的進步與發展,給GBM的治療帶來了新的希望。

 

2020年8月27日,浙江大學轉化醫學研究院呂志民團隊溫州醫科大學檢驗醫學院(生命科學學院呂建新團隊Journal of Experimental Medicine杂志上在线发表了题为?-catenin induces transcriptional expression of PD-L1 to promote glioblastoma immune evasion研究論文,該研究發現GBM中激活異常的AKT/?-catenin信號導致免疫檢查點分子PD-L1表達水平升高造成腫瘤免疫逃逸,基于該研究結果,研究人員使用AKT抑制劑MK2206PD-1抗體聯用藥治療小鼠GBM模型發現聯合用藥對GBM模型的治療效果远好于单药治療。

腫瘤细胞逃避免疫系统攻击的手段多样,其中较为常见的是产生一个不利于免疫细胞发挥杀伤作用的微环境和上调自身免疫抑制分子的表達水平等。PD-L1是由CD274编码的免疫抑制分子,它能通过與T细胞表面的PD-1结合,並导致T细胞的增殖、激活和杀伤能力等受到抑制。大量文献报道在腫瘤中PD-L1的表達水平顯著高于癌旁组织,同时PD-L1水平越高也预示着更为糟糕的预后。呂志民建新團隊發現膠質瘤標本中激活的?-catenin水平與PD-L1表達水平呈正相關,而與腫瘤组织中浸润的CD8+T細胞數呈負相關;进一步研究發現Wnt通路和EGFR通路激活均可促使?-catenin激活,隨後?-catenin與TCF/LEF形成複合物結合到CD274基因啓動子上,從而引起PD-L1表達水平升高;同時研究人员還發現AKT介導了Wnt通路和EGFR通路對?-catenin/CD274調控作用故在後續的研究中,他們將PD-1抗體與已进入臨床二期的AKT抑制MK2206聯合用藥治療小鼠同種原位GBM模型研究表明聯合用藥不但能有效促進腫瘤中CD8+T細胞的浸潤水平,同時能更顯著延長荷瘤小鼠的生存期。該研究揭示的分子機制簡圖如下所示:

   该
研究率先揭示腫瘤中AKT/?-catenin通路免疫檢查點PD-L1調控的機制並提出了使用AKT抑制劑與PD-1抗體聯合用藥治療胶质母细胞瘤的新策略,具有較高臨床转化价值。
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